Hüsniye Başer1, Reyhan Ersoy2, Bekir Çakır2

1S.B. Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kliniği, Bilkent, ANKARA
2Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Bilkent, ANKARA

Özet

Paratiroidektomi Primer Hiperparatiroidi (PHP) için tek küratif tedavi seçeneğidir. Bununla birlikte tekrarlanan başarısız paratiroidektomi, cerrahi öncesinde ek hastalıkların varlığı nedeniyle cerrahinin yapılamadığı ya da hastanın cerrahiyi kabul etmediği durumlarda medikal tedaviye ihtiyaç duyulabilir. Bir kalsimimetik olan Sinakalset kalsiyum duyarlı reseptör (CaSR)’ün allosterik modülatörüdür. CaSR’ler paratiroid hücrelerin yüzeyinde lokalizedir ve PTH sekresyonun düzenlenmesinde primer rol alırlar. Sinakalset ekstrasellüler Ca konsantrasyonuna CaSR duyarlılığını artırır ve PTH sekresyonunu azaltır. Bu derlemede PHP’de Sinakalset kullanımı ile ilgili literatür gözden geçirilmiştir.

Giriş

Primer hiperparatiroidi (PHP), hiperkalsemi ve buna eşlik eden artmış ya da baskılanmamış parathormon (PTH) düzeyleri ile karakterize bir hastalıktır (1). Hastaların %75-85'inde neden bir paratiroid bezindeki adenom iken, birden fazla bezde adenom (vakaların % 2-12’sinde iki bezde, < %1-2’sinde üç bezde, < %1-15’inde dört yada daha fazla bezde) ve nadiren de paratiroid karsinomu (~ %1) PHP’ye sebep olabilir (2). İnsidansı erişkin popülasyonda % 1 iken, 55 yaş üzerinde % 2'lere çıkar. Kadınlarda ve 50- 60 yaş aralığında daha sık görülür (3,4).
Hastalık hafif asemptomatik hiperkalsemiden yaşamı tehdit eden hiperkalsemiye kadar farklı klinik spektrumda karşımıza çıkabilir. Son zamanlarda laboratuar tekniklerinin kullanıma girmesi ile hastalar sıklıkla asemptomatik evrede fark edilmektedir. Artan serum kalsiyum (Ca) ve PTH düzeyleri nefrolitiazise, nefrokalsinozise, kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmaya, hiperparatiroid kemik hastalığına neden olabilir (5,6). Depresyon, peptik ülser, nöromüsküler güçsüzlük, pankreatit, aritmi, hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofisi PHP’li hastalarda görülebilir (3,7-9).

Paratiroidektomi PHP için tek küratif tedavi seçeneğidir (3,7). Paratiroidektomi sonrasında serum Ca ve PTH düzeyleri normal seviyelere düşer, nefrolitiazis insidansı azalır, KMY'da artış olur (10-12). Hastaların yaklaşık % 5-12'sinde paratiroidektomi sonrası persistan ya da rekürren hiperparatiroidizm görülebilir (13,14). Başarısız paratiroidektomi, cerrahi öncesinde ek hastalıkların varlığı nedeniyle cerrahinin yapılamadığı ya da hastanın cerrahiyi kabul etmediği durumlarda medikal tedaviye ihtiyaç duyulabilir (15).

Bir kalsimimetik olan Sinakalset kalsiyum duyarlı reseptör (CaSR)’ün allosterik modülatörüdür (16). CaSR’ler paratiroid hücrelerin yüzeyinde lokalize olurlar ve PTH sekresyonun düzenlenmesinde primer rol alırlar (17). Sinakalset ekstrasellüler Ca konsantrasyonuna CaSR sensitivitesini artırır ve böylece PTH sekresyonunu azaltır (18). Paratiroid adenomu hücrelerinde yüksek ekstrasellüler Ca konsantrasyonlarında PTH sekresyonunun supresyonunda azalma olduğu gözlenmiştir (19).

Sinakalset ülkemizde ve Amerika'da kronik renal hastalık nedeniyle diyaliz tedavisi gören hastalardaki sekonder hiperparatiroidizmin tedavisinde ve paratiroid karsinomu olan hastalardaki hiperkalseminin tedavisinde onaylanmış bir medikal tedavi seçeneğidir (20). Avrupa'da ise paratiroidektomi endikasyonu olan fakat cerrahinin klinik olarak mümkün olmadığı PHP'li hastalardaki dirençli hiperkalseminin tedavisinde onay almıştır (21). Bu derlemede PHP’de Sinakalset kullanımı ile ilgili literatür gözden geçirilmiştir.

SİNAKALSETİN PRİMER HİPERPARATİROİDİDE GÖZLENEN ETKİLERİ
Sinakalsetin PHP’de kullanımı ile ilgili yapılan çalışmalar Tablo 1’de özetlenmiştir. PHP'li hastalarda Sinakalset kullanımı ile ilgili Shoback ve ark. yaptıkları çalışmada serum Ca düzeyleri 10.3- 12.5 mg/dl arasında, PTH> 45 pg/ml olan 22 PHP 'li hasta değerlendirilmiştir (19). Hastalar; Sinakalset günde 2 kez 30, 40, 50 mg ve plasebo gruplarına randomize edilmiştir. Aspartam amino transferaz (AST), alanin amino transferaz (ALT) ve bilirubin düzeyleri iki katın üzerine olan ya da glomerül filtrasyon hızı (GFR) 50 ml/dk'dan düşük olan hastalar, nöbet, malignite, miyokard enfarktüsü, PHP dışında hiperkalsemiye neden olabilecek hastalığı olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Hastalara 15 gün boyunca günde 2 kez 30 mg (n=5), 40 mg (n=6), 50 mg (n=5) Sinakalset ya da plasebo (n=6) uygulanmıştır. Tedavi sonrasındaki 7 gün boyunca takip edilen hastalarda serum Ca düzeyinde Sinakalset gruplarında ilk gün 2. dozdan sonra düşüş gözlenmiş ve çalışma süresince bu düşüklük devam etmiştir. 15 günlük tedavi sonrasında serum Ca düzeylerinde 30 mg, 40 mg ve 50 mg gruplarında sırasıyla %11, %18.7 ve %18.5 düşüş, plasebo grubunda ise %0.3 oranında artış saptanmıştır (p=0.09, p=0.03, p=0.06). Sinakalset gruplarında ortalama serum Ca düşüşü %16 (p=0.004) olarak belirlenmiştir. Takip dönemindeki 7 gün boyunca serum Ca düzeyleri bazal değerlere geri dönmüş, PTH düzeylerinde zamana bağımlı düşüş saptanmıştır. Ortalama PTH düzeylerinde Sinakalset gruplarında ilk dozdan 4 saat sonra bazale göre %46.9 oranında düşüş, plasebo grubunda ise %2.6 oranında düşüş (p= 0.001); 2. dozdan 4 saat sonra Sinakalset grubunda %35.3 oranında düşüş, plasebo grubunda ise %5.5 oranında artış belirlenmiştir (p=0.004). 15 günde ortalama PTH düzeyinde Sinakalset grubunda %20.3’lük düşüş, plasebo grubunda %1.8’lik artış gözlenmiştir (p=0.07). Açlık ve 24 saatlik Ca/Cr oranında gruplar arasında anlamlı fark gözlenmemiş, bununla birlikte Sinakalset ile serum fosfor (P) düzeylerinde artış saptanmıştır.

Peacock ve ark.’nın yaptıkları çalışmada 78 PHP'li hasta (serum Ca 10.3-12.5 mg/dl, PTH> 45 pg/ml) Sinakalset (n= 40) ve plasebo (n= 38) gruplarına randomize edilmiştir (22). Gebe, kreatin klirensi < 50 ml/dk, son 3 ay içinde florid yada bifosfonat kullananlar, familyal hipokalsiürik hiperkalsemi, açlık üriner Ca/Cr miligram (molar) oranı< 0.05 olanlar, sitokrom P4502D6 enzim inhibitörü ilaç kullananlar (örneğin; flekainid, thioridazin, pek çok trisiklik antidepresan) çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmanın primer sonlanım noktası normokalsemi ve serum Ca düzeylerinde bazale göre en az 0.5 mg/dl düşüş olarak belirlenmiştir. Çalışma 12 haftalık titrasyon fazı, 12 haftalık idame fazı ve 28 haftalık takip fazlarından oluşturulmuştur. Titrasyon fazında günde 2 kez 30 mg Sinakalset ile tedaviye başlanmış ve serum Ca düzeyi >10.3 mg/dl ise günde 2 kez 40 mg ve 50 mg’a çıkarılmıştır. Çalışmada serum ve idrar biyokimyası, kemik yapım-yıkım belirteçleri ve KMY değerlendirilmiştir. İdame fazında Sinakalset alan grupta hastaların %73’ünde primer sonlanım noktasına ulaşılmışken plaseboda bu oran %5 olarak saptanmıştır (p<0.001). Sinakalset grubunda serum Ca düzeyleri çalışmanın 2. haftasında normal düzeylere düşmüş ve 52 hafta boyunca normal seviyelerde devam etmiştir. Sinakalset grubunda idame fazında plazma PTH düzeyinde %7.6 oranında düşüş, plasebo grubunda %7.7 oranında artış saptanmıştır (p<0.01). Serum Ca düzeylerinde siklik değişiklikler gözlenmez iken PTH’da dozdan 2 saat sonra %37’lik (p<0.0001) düşüş izlenmiş, 8 saat sonrasında ise ilk doz seviyelerine geri dönüş gözlenmiştir. Sinakalset grubunda serum P düzeyinde artış (p< 0.001), açlık idrar Ca/Cr oranında (p<0.001) ve 24 saatlik idrarda Ca/Cr oranında azalma (p>0.05) gözlenmiştir. Serum kemik spesifik alkalen fosfataz (KALP), serum N- telopeptit (NTx), üriner NTx/Cr oranında Sinakalset grubunda artış gözlenmiştir (p< 0.05). KMY'da 52 hafta sonunda gruplar arasında fark saptanmamıştır.

Sajid-Crockett ve ark. en az bir paratiroidektomi endikasyonu olan 18 hastaya 8 ay boyunca 30 mg/gün Sinakalset uygulamıştır (23). Çalışmanın primer sonlanım noktası serum iyonize Ca düzeyinin normal seviyelere ulaşması olarak belirlenmiştir. Çalışma sonunda serum Ca düzeylerinde anlamı düşüş gözlenirken (10.6±0.53 mg/dl; 9.46±0.34 mg/dl, p<0.001), PTH’da anlamlı olmayan düşüş saptanmıştır. Hastaların %81’inde serum iyonize Ca düzeyleri normal sınırlara düşerken sadece %25’inde PTH düzeyleri normal sınırlara gerilemiştir.
Sekiz MEN-1 hastasını içeren bir çalışmada iki hastaya primer tedavi olarak, 6 hastaya ise cerrahi sonrasında günde iki kez 30 mg Sinakalset verilmiştir (24). Serum Ca düzeyi ortalama 0.35 mmol/L (p=0.012), PTH düzeyi ortalama 5.05 pmol/L (p=0.012) azalmıştır. Üriner Ca atılımda değişiklik olmamış ve 10-35 ay süresince biyokimyasal kontrol sağlanabilmiştir.
Iglesias ve ark. paratiroidektomi sonrası persistan PHP’si olan 4 vakaya 1 yıl boyunca günde 2 kez 30 mg Sinekalset uygulamıştır (25). Tüm hastalarda 3 ay sonra serum Ca düzeyleri normale dönmüştür. 12. ayda serum total Ca düzeyi %10.2, iyonize Ca düzeyi %10.1 oranında azalmış ve serum P düzeyi %20.8 oranında artmıştır. PTH düzeyinde sadece %5.1’lik düşüş, üriner Ca atılımında 12. ayda %20.0 oranında azalma gözlenmiştir.

Marcocci ve ark. serum Ca düzeyi >12.5 mg/dl olan dirençli PHP’li (paratiroidektomi sonrası devam eden primer hiperparatiroidisi olan ya da paratiroidektominin yapılamadığı) 17 hastada Sinakalset’in etkinliğini değerlendirmiştir (21). Malignite, devam eden kemoterapi, trisiklik antidepresan (amitriptilin hariç) ya da flekainid kullanan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Titrasyon fazı 16 hafta, idame fazı 136 hafta devam etmiştir. Titrasyon fazında Sinekalset dozu serum Ca düzeyi < 10 mg/dl olana kadar artırılmaya devam etmiştir (günde 2 defa 30 mg'dan günde 4 defa 90 mg’a kadar). Çalışmanın primer sonlanım noktası titrasyon fazı sonunda serum Ca düzeyinde ≥1 mg/dl düşüş olması; sekonder sonlanım noktası ise serum Ca düzeyinin normal seviyelere gerilemesi (≤10,3 mg/dl), plazma PTH, serum NTx, KALP ve yaşam kalite skorundaki anlamlı değişiklik olarak belirlenmiştir. Titrasyon fazının sonunda 15 hastada serum Ca düzeyinde 1 mg/dl ya da daha fazla düşüş gözlenmiş, 9 hastada serum Ca düzeyi normal seviyelere gerilemiş ve titrasyon fazının sonunda serum Ca düzeyinde bazale göre % 17.9±2.3 düşüş saptanmıştır (p< 0.0001). İdame fazında hastaların % 67-83' ünde serum Ca düzeyinde ≥1 mg/dl düşüş gözlenirken % 25-67'sinde serum Ca’u normal düzeylerde seyretmiştir. Titrasyon fazının sonunda ortalama predoz PTH düzeylerinde % 2.6±13.7 düşüş saptanmıştır (p> 0.05). Postdoz 4. saatte ise anlamlı PTH düşüşü gözlenmiş (p< 0.001), serum P düzeyleri artmış ve idame faz boyunca normal sınırlarda seyretmiştir. Serum NTx ve BALP’ın ortanca değerleri bazale göre titrasyon fazı sonunda benzer iken ortalama değerlerinde yükselme saptanmıştır. Sağlıkla ilişkili yaşam kalite skorları bazalde zayıf fonksiyonel durumu gösterirken, her ölçümde bu skor düzelmiş ve hastaların ≥ % 50’sinde titrasyon fazı sonunda klinik olarak anlamlı düzelme bildirilmiştir.

Padmanabhan ve ark., PHP nedeniyle iki kez boyun disseksiyonu uyguladıkları hastaya serum Ca düzeyindeki yükseklik devam ettiği için 4 yıl boyunca günde 2 kez 30 mg Sinakalset tedavisi vermiş, bu sürede serum Ca ve P düzeyleri normale gerilerken PTH düzeylerinde düşüş gözlenmemiş, aksine yükselme olduğu bildirilmiştir (26).

Son dönemde yapılan bir çalışmada PHP nedeniyle Sinakalset alan hastalar 3 çalışma grubunda değerlendirmişler (27). İlk çalışma 52 hafta süreli planlanmış ve 78 PHP’ li hasta (serum Ca 10,3-12,5 mg/dl, PTH> 45pg/ ml) alınmıştır. Hastalar plasebo (n=38) ve Sinakalset (günde 2 kez 30- 50 mg) (n=40) gruplarına ayrılmıştır. Plasebo grubundan 24, Sinakalset grubundan 21 hasta 2. çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmanın ikinci kolunda hastalara 234 hafta boyunca günde 2 kez 30- 50 mg Sinakalset verilmiştir. Çalışmanın üçüncü kolu 152 hafta süreli dirençli PHP’li 17 hastadan oluşturulmuştur. Hastalara günde iki kez 30 mg- 90 mg Sinakalset verilmiştir. Bu 3 çalışmadan toplam 81 hasta (1. çalışmadan 19, 2. çalışmadan 45, 3. çalışmadan 17 hasta) hastalıklarının ciddiyetine göre 3 kategoriye ayrılmıştır: 1- Başarısız paratiroidektomi (n=29), 2- Paratiroidektomi endikasyonu olup cerrahi olmak istemeyen (n=37), 3- Hafif asemptomatik hiperparatiroidi (n=15). Her 3 grupta da serum Ca düzeyleri 6 ay içinde normal düzeye gerilemiş ve 4 yıllık takipte normal düzeyde seyretmiştir. Birinci, ikinci ve üçüncü kategorilerde 6. ayda bazale göre ortalama serum Ca düşüşü % 17.1, % 11.2 ve % 12.4 (p<0.001) olarak hesaplanmıştır. Üç kategoride de PTH düzeyleri bazale göre düşmüş ve bu düşüş 4 yıl boyunca devam etmiştir. Ancak PTH düşüşü serum Ca düzeyine göre yavaş gerçekleşmiş ve hiçbir grupta normale dönmemiştir. P düzeyleri artmış ve artış 4 yıl boyunca devam etmiştir. Üriner NTx/Cr, 24 saatlik idrarda Ca/Cr, BSAP, serum NTx, serum 1-25 OH Vit D ve 4 yıllık tedavi boyunca lomber, kalça yada önkol KMY’lerinde değişiklik gözlenmemiştir.

Tüm bu çalışmalarda Sinakalset genellikle iyi tolere edimiş ve yaşamı tehdit edeci yan etki gözlenmemiştir. En sık gözlenen yan etkiler bulantı, kusma ve parestezi olarak bildirilmiştir (19,21,22,27). Parestezi genellikle hipokalsemi nedeniyle gözlenirken, serum Ca düzeyleri yüksek ya da normal sınırlarda iken de gözlenmiştir (21). Başağrısı, anksiyete, yorgunluk, miyalji, atralji, diyare, abdominal ağrı, extremite ağrısı, sırt ağrısı, hipoestezi, insomnia, üst solunum sisteminde konjesyon, üst solunum yolu enfeksiyonu, öksürük, depresyon, dispepsi, hipertansiyon, üriner enfeksiyon, periferik ödem daha az sıklıkta gözlenmiştir (19,21-27).

Tartışma

PHP’de Sinakalsetin etkinliğinin değerlendirildiği bu çalışmalarda bazı sınırlayıcı faktörler bulunmaktadır. Çalışmalarda hasta grupları genellikle cerrahiyi reddeden, cerrahinin kontrendike olduğu ya da cerrahi kriterleri karşılamayan hastalar ile persistant PHP’si olan hastalardan oluşturulmuş, primer tedavi olarak Sinakalsetin kullanıldığı ve paratiroidektomi ile etkinliğin karşılaştırıldığı çalışma yapılmamıştır. Hasta sayıları ve takip süreleri de sınırlı tutulmuştur.

Çalışmalarda Sinakalset günde iki kez 30 mg dozunda başlanmış ve serum Ca düzeyine göre titrasyon yapılarak sıklıkla günde iki kez 50 mg’a kadar çıkılmıştır. Bir çalışmada ise doz günde dört kez 90 mg’a kadar artırılmıştır (21). PHP’de genel kabul görmüş bir standart doz ve titrasyon şeması bulunmamaktadır.

Çalışmalarda Sinakalset ile serum Ca ve PTH düzeylerinde düşme gözlenmiştir. Ancak PTH’da daha yavaş ve daha az miktarda düşüş saptanmıştır. Serum Ca düzeyleri normal seviyelere gelirken, PTH düzeylerinde normal seviyelere ulaşılamamıştır. Serum Ca düzeylerinde siklik değişiklik gözlenmez iken PTH düzeylerinde dozdan 2 saat sonra düşüş, sonrasında ikinci doza kadar yavaş yavaş tekrar yükseliş gözlenmektedir.

Çalışmalarda üriner Ca atılımı ile ilgili de net bir etki gözlenmemiştir. Normalde Sinakalsetin direk böbrek üzerine etkisi ile üriner Ca atılımını artırması beklenirken bazı çalışmalarda üriner Ca atılımı değişmemiş (19,24,27) bazılarında ise azalma (22,25) gözlenmiştir. Bu durum serum Ca düzeyindeki azalma nedeni ile filtre olan Ca düzeyinin azalması ve böylece net üriner Ca atılımının azalmasına bağlanmıştır (28).

Nefrolitiazis PHP’e bağlı sık görülen komplikasyonlardan biri olmasına rağmen hiçbir çalışmada Sinakalsetin nefrolitiazis üzerine etkisi değerlendirilmemiştir. Sinakalset ile kemik metabolizmasında meydana gelen değişiklik net olarak ortaya konamamıştır. Sadece iki çalışmada KMY üzerine etkisi değerlendirilmiş ve her ikisinde de KMY’de değişiklik gözlenmemiştir (22,27). Kemik turn-over belirteçlerinin değerlendirildiği çalışmaların ikisinde bu belirteçlerde artış gözlenirken (21,22) bir çalışmada değişiklik saptanmamıştır (27). Normalde paratiroidektomi sonrası PTH düzeylerinin azalması ile kemik turn-over belirteçlerinde de azalma beklenirken Sinakalset ile meydana gelen PTH düşüşü kemik metabolizmasında farklı etkilere neden oluyor olabilir. Sinakalsetin kemik metabolizmasına etkisini değerlendirmek için ileri çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır.

Hipertansiyon, sol vetrikül hipetrofisi, aritmi PHP’de görülebilen kardiyak yan etkilerdir. Sinakalsetin bu parametrelere etkisi de bilinmemektedir. Benzer olarak dispepsi, konstipasyon gibi gastrointestinal semptomlara ve pankreatit insidansında meydana gelen değişikliklere ait veri bulunmamaktadır.

PHP’de yorgunluk, nöromüsküler güçsüzlük, depresyon gibi nonspesifik bulgular görülebilmektedir. Yapılan çalışmada bu parametreler değerlendirilmemiş, sadece bir çalışmada yaşam kalite skorunda anlamlı düzelme olduğu belirtilmiştir (21).

Sonuç

Sonuçta Sinakalset cerrahinin uygulanamadığı PHP’li hastalardaki hiperkalseminin tedavisinde faydalı olabilir. Ancak PTH düzeylerine etkisi serum kalsiyum düzeylerine etkisinden daha azdır. PHP komplikasyonlarında Sinakalsetin etkinliğine dair yeterli veri bulunmamaktadır. Sinakalsetin PHP’de güvenli kullanımı için uzun süreli ve vaka sayısı artırılmış çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kaynaklar

  1. Eastell R, Arnold A, Brandi ML, Brown EM, D' Amour P, Hanley DA, Rao DS, Rubin MR, Glotzman D, Silverberg SJ, Merx SJ, Peacock M, Mosekilde L, Bouillon R, Lewiecki EM. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceeding of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 340-350.
  2. Fraser WD. Hyperparathyroidism. Lancet 2009; 374: 145-158.
  3. The American Association of Clinical Endocrinologists and the American Association of Endocrine Surgeons position statement on the diagnosis and mangement of primary hyperparathyroidism. Endocr Pract 2005; 11: 49-54.
  4. Elaraj DM, Clark OH. Current status and treatment of primary hyperparathyroidism. Permanente J 2008; 12: 32-37.
  5. Rubin MR, Bilezikian JP, McMahon DJ, Jacops T, Shane E, Siris E, Udesky J, Silverberg SJ. The natural history of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery after 15 years. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3462-3470.
  6. Silverberg SJ , Shane E, Jacops TP, Bilezikian JP, Siris E. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroisim with or without parathyroid surgery. N Eng J Med 1999; 341: 1249-1255.
  7. Hatfield E, Turner J. Hypercalcaemia and primary hyperparathyroidism. Medicine 2005; 33: 52-54.
  8. Bilezikian JP, Brandi ML, Rubin M, Silverberg SJ. Primary hyperparathyroidism: new concepts in clinical, desitometric and biochemical features. J Intern Med 2005; 257: 6-17.
  9. Vestergaard P. Current pharmacological options for the management of primary hyperparathyroidism. Drugs 2006; 66: 2189-2211.
  10. Silverberg SJ ,Lewiecki EM, Mosekilde L, Peacock M, Rubin MR. Presentation of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 351-365.
  11. Peacock M. Primary hyperparathyroidism and the kidney: biochemical and clinical spectrum. J Bone Miner Res 2002; 17: 87-94.
  12. Hagström E, Lundgren E, Mallmin H, Rastad J, Hellman P. Positive effect of parathyroidectomy on bone mineral density in mild asemptomatic primary hyperparathyroidism. J Intern Med 2006; 259: 191-198.
  13. Boggs JE, Irvin 3rd GL, Carneiro DM, Molinari AS. The evolution of parathyroidectomy failures. Surgery 1999; 126: 998-1002.
  14. Hedback G, Oden A. Recurrence of hyperparathyroidism: a long term follow up after surgery for primary hyperparathyroidism. Eur J Endocrinol 2003; 148: 413-421.
  15. Bilezikian JP, Pott Jr JT, Fuleihan Gel- H, Kleerekoper M, Neer R, Peacock M, Rastad J, Silverberg SJ, Udelsman R, Wells SA. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st centrury. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5353-5361.
  16. Nemeth EF, Heaton WH, Miller M, Fox J, Balandrin MF, Van Wagenen BC, Colloton M, Karbon W, Scherrer J, Shatzen E, Rishton G, Scully S, Qi M, Harris R, Lacey D, Martin D. Pharmacodynamics of the type II calcimietic compound cinacalcet HCL. J Pharmacol Exp Ther 2004; 3008: 627-635.
  17. Brown EM, Gamba G, Riccardi D, Lombardi M, Butters R, Kifor O, Sun A, Hediger MA, Lytton J, Hebert SC. Cloning and characterization of an extracellular Ca(2+)- sensing receptor from bovine parathyroid. Nature 1993; 366: 575-580.
  18. Nemeth EF, Fox J. Calcimimetic compounds: a direct approach to controlling plasma levels of parathyroid hormone in hyperparathyroidism. Trends Endocrinol Metab 1999; 10: 66-71.
  19. Shoback DM, Bilezikian JP, Turner SA, McCary LC, Guo MD, Peacock M. The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in subjects with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5644-5649.
  20. Dong BJ. Cinacalcet: an oral calcimimetic agent for the management of hyperparathyroidism. Clin Ther 2005; 27: 1725-1751.
  21. Marcocci C, Chanson P, Shoback D, Bilezikian J, Fernandez-Cruz L, Orgiazzi J, Henzen C, Cheng S, Sterling LR, Lu J, Peacock M. Cinacalcet reduces serum calcium concentrations in patients with intractable primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 2766-2772.
  22. Peacock M, Bilezikian JP, Klassen PS, Guo MD, Turner SA, Shoback D. Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 135-141.
  23. Sajid-Crockett S, Singer FR, Hershman JM. Cinacalcet for the treatment of primary hyperparathyroidism. Metabolism 2008; 57: 517-521.
  24. Moyes VJ, Monson JP, Chew SL, Akker SA. Clinical use of cinacalcet in MEN1 hyperparathyroidism. Int J Endocrinol 2010; 2010: 906163.
  25. Iglesias P, Ais G, González A, Tajada P, García Arévalo C, Fernández Pardo E, Díez JJ. Acute and one-year effects of cinacalcet in patients with persistent primary hyperparathyroidism after unsuccessful parathyroidectomy. Am J Med Sci 2008; 335: 111-114.
  26. Padmanabhan H. Cinacalcet in the treatment of intractable hypercalcemia following two neck exploration surgeries for primary hyperparathyroidism. South Med J 2010; 103: 272-275.
  27. Peacock M, Bilezikian JP, Bolognese MA, Borofsky M, Scumpia S, Sterling LR, Cheng S, Shoback D. Cinacalcet HCl reduces hypercalcemia in primary hyperparathyroidism across a wide spectrum of disease severity. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 9-18.
  28. Dillon ML, Frazee LA. Cinacalcet for the treatment of primary hyperparathyroidism. Am J Ther 2011; 18: 313-322.