Okan Bakıner, Emre Bozkırlı, Osman Kızılkılıç, Eda Ertörer

Anahtar Kelimeler: Graves hastalığı, hipertiroidi tedavisi, tiroid arter embolizasyonu

Özet

Giriş: Hipertiroidizm tedavisinde antitiroid ilaçlar, radyoaktif iyot ve cerrahi tedavi gibi alışılagelmiş klasik yöntemler zaman zaman yetersiz kalabilmektedir. Tiroid arter embolizasyonuklasik yöntemlerle tedavi edilemeyen seçilmiş olgularda etkin ve güvenli bir tedavi alternatifi olabilir.
Olgu: Baş-boyun bölge metastatik malign tümörü nedeniyle opere edilmiş, radyoterapi almış ve kemoterapi almakta olan 32 yaşında erkek hastaya Graves hastalığı tanısıyla farmakoterapi başlandı. İlaç yan etkisi nedeniyle farmakoterapi devam ettirilemeyen,iyot maruziyeti nedeniyle radyoiyot tedavisi uygulanamayan ve cerrahisi riskli olup başarı şansı düşük olan hastaya selektif tiroid arter embolizasyonu uygulandı. İşlem sonrası ciddi komplikasyon gelişmedi, takipte hasta medikasyon almaksızın ötiroid seyretti. Takibin 11. ayında nükshipertiroidizm gözlenen hastaya radyoiyot tedavisi verildi.
Tartışma:Tiroid arter embolizasyonu düşük invazivitesi ve etkinliği nedeniyle Graves hastalığının zor klinik durumlarında terapötik bir seçenek olarak kullanılabilir.

Giriş

Hipertiroidizm tedavisinde uzun zamandır antitiroid ilaçlar, radyoaktif iyot ve cerrahi tedavi alternatifleri alışılagelmiş klasik yöntemler olmakla beraber zaman zaman bu yöntemlerin yetersiz kalabildiği tedavisi zor olgularla karşılaşılabilinmektedir (1-6).

Olgu Sunumu

Otuziki yaşında erkek hasta 1 aydır süren çarpıntı, nefes darlığı, kilo kaybı şikayetleri ile Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları polikliniğimize ayaktan başvurdu. Öyküsünde 2 yıl önce sol submandibular bezde 5 cm çaplı, lokal invazyon gösteren ve bölgesel lenf bezi metastazı yapan, büyük damar invazyonu ve uzak metastazı bulunmayan adenoidkistikkarsinom nedeniyle total kitle eksizyonu ve sol modifiye radikal boyun diseksiyonu uygulandığı, ardından 23 seans baş-boyun bölgesine radyoterapi vecisplatin ve 5-florourasil ile kemoterapi aldığı, halen remisyonda olduğu öğrenildi. Hastanın fizik muayenesinde patolojik olarak nabız dakikada 122 ritmik vuru olarak taşikardik saptandı, cilt nemli ve ince tremoru mevcuttu. Tiroid bezi grade 1B diffüz olarak palpe ediliyordu. Hastanın laboratuvar tetkiklerinde tiroid fonksiyon testleri tirotoksik değerlerde saptandı (tablo).Tiroid ultrasonografide gland boyutlarında artış (sağ lob:54x16x19 mm, sol lob:50x15x19 mm, istmus: 8mm), parankimalheterojenite ve renkli doppler incelemedeglandvaskülaritesinde artış saptandı. Eski tetkiklerde 6 ay öncesine kadar tiroid fonksiyonlarının ve ultrasonografiktiroid görüntülerinin normal olduğu belirlenen hastanın, onkolojik takibinde yapılan bilgisayarlı tomografi çekimlerinedeniyle sık iyotlu kontrast madde maruziyetinde olduğu belirlendi. Hastaya yapılan I-123 tutulumu 24. saatte %37 olarak ve teknisyum-99m sintigrafisinde loblarda artmış, zeminde azalmış aktivite tutulumu ve sayım zamanında azalma saptandı.Aktivite dağılımı homojen olarak bulundu.Tiroglobulin, antitiroglobulin ve antitiroidperoksidaz antikor titreleri ile TSH reseptör antikor düzeyleri yüksek saptanan hastaya Graves Hastalığı tanısı kondu, eşlik eden orbitopati tespit edilmedi. Hastanın daha önce baş-boyun bölgesine almış olduğu radyoterapi nedeniyle ileri dönem olası malignite riskinden dolayı operasyon için genel cerrahi görüşü istendi.Ancak daha önce geçirdiği radikal boyun operasyonu ve almış olduğu radyoterapi nedeniyle küratif cerrahi rezeksiyon şansının düşük olması gerekçesi ile hasta operasyona uygun bulunmadı. Yine ileri dönem onkolojik takipte olası sık iyotlu kontrastmaruziyeti riskinden dolayı ablatif tedavi olarak önerilen radyoiyod-131 (RAI) tedavi önerisi hasta ve yakınları tarafından refüze edildi. Bunun üzerine hastaya antitiroidmedikasyon olarak 300 mg/gün bölünmüş dozlarda propiltiyourasil (PTU) başlandı. Takipte,100 mg/gün dozunda hastaötiroidik olarak seyrederken tedavinin 9. ayında karaciğer fonksiyon testlerinde progresif artış tespit edilen ve eş zamanlı incelemelerde karaciğerde görüntülemelerle pirimer tümöre ait metastaz bulunmayan olguda antitiroid ilaca bağlı hepatotoksisite düşünülerek, PTU kesilerek thyromazol tedavisine (15 mg/gün) geçildi. Takipte karaciğer staz enzimlerinde (alkalenfosfataz ve gamma-glutamiltransferaz) başlangıca göre ani artış saptandı.Aynı dönemdeki rutin onkoloji taramasında kontrastlı bilgisayarlı tomografide (kontrast madde maruziyetine karşı uyarılmasına karşın) beyin ve akciğerde primer tümöre ait metastazlar saptandı.Karaciğerde metastaz bulgusuna rastlanmadı. Bu haliyle uzak metastatik tümör nüksü olan ve medikal tedavinin ilaç yan etkileri nedeniyle problem olduğu hastanın tedavi seçeneklerini tartışmak amacı ile onkoloji, genel cerrahi, nükleer tıp ve endokrinoloji uzmanları tarafından konsey toplantısı gerçekleştirildi.Metastatik kanser, daha önce boyuna radikal girişim veradyoterapi uygulanması nedeniyle hastanın cerrahi riski yüksek ve cerrahi başarı şansı düşük olarak değerlendirildi. Yakın zamanda görüntüleme amaçlı iyotlu kontrastmadde almış olan hastanın kontrol radyoiyot-123 tutulumu 24. saatte (<%1) düşük saptandığı için RAI tedavisi kullanışlı bulunmadı ve son olarak onkoloji görüşü ile uzak metastazı olan, ileri evre ve kötü prognostik özellikler gösteren hastaya minimal invaziv davranılmasına karar verildi.

Yapılan literatür incelemesi sonrası Xiao ve arkadaşları tarafından yayınlanmış vaka serisine dayanarak(7) hastaya ‘’Tiroid arter embolizasyonu (TAE)’’ uygulandı.

Yöntem: İşlemden hemen önce antitiroid tedavi kesildi. Propranolol 30 mg/gün devam edildi. Hasta işlem öncesi ötiroid durumdaydı (tablo). İşlem öncesi tetkiklerle kanama diyatezi ekarte edildi. Hastadan yazılı onay belgesi alındı. Beş mg diazepam’la hafifsedasyon sağlandıktan sonra hasta supin pozisyondayken sağ femoral arter Seldingertekniği(8) ile ponksiyone edilerek 6F damar kılıfı yerleştirildi. Her iki eksternalkarotid arterden süperiortiroid arterlere ve her iki subklavian arterden inferiortiroid arterlere ulaşılarak kontrast madde (Ultravist 300; Schering AG Germany) kullanılarak anjiografik görüntüler alındı (Resim 1). Her iki süperiortiroid artere ve sol inferiortiroid arterine 3F mikrokateterve mikroguidewirekombinasyonuile kateterize edilerek uygun çapta koil (platinyum, elektrolizle ayrılabilir sarmal tel) (100-400 µm ) ile embolize edildi. Embolizasyon sonrası selektifanjiografi ile tiroid kanlanması yeniden kontrol edildi (Resim 1ve 2). İşlem sonrası geniş spektrumlu antibiyotik profilaksisine alınan hastaya beta blokör tedavi devam edildi ve analjezi amaçlı nonsteroidal-antiinflamatuar ilaç tedavisine başlandı. Antitiroid tedaviye devam edilmedi. İki gün süren subfebril ateş ve lokal ağrı dışında teknikle ilgili ya da tiroid-paratiroidglanda ait herhangi bir komplikasyon izlenmedi.İşlemden 24 saat sonra, işlem sonrası 1. haftada, 1,3 ve 6. aylarda plazma tiroid hormon düzeyleri kontrol edildi. Birinci haftada plazma serbest T3 ve T4 düzeylerinde gözlemlenen hafif yükselmenin 1. aydaki kontrol tetkiklerinde normale döndüğü ve takipte tekrar yükselmenin olmadığı gözlendi (Tablo 1).

TAE sonrası 6. ayda hastanın tiroglobulin, antitiroglbuin ve antitiroidperoksidaz antikor düzeyleri ve karaciğer fonksiyon testleri ile serum kalsiyum-fosfor düzeyleri normal sınırlardaydı.Tiroid ultrasonografide bilateral lob boyutları 45x16x14 mm olarak ölçüldü, vaskülaritede başlangıç dopler bulgularına göre belirgin azalma tespit edildi. Parankimhetereojen görüntüde idi ve nodül görüntüsü saptanmadı.

TAE sonrası 11. ayda tirotoksikoz semptomları yeniledi. Hastanın o dönemde iyot maruziyeti yoktu.Tiroid fonksiyon testleri tirotoksik seviyelerde bulundu(tablo).Tiroid ultrasonografisinde sağ lob boyutları 46X 16X14 sol lob boyutları 45X16X16 mm bulundu.Loblarda yaygın hipoekojenite mevcuttu. Renkli Doplerincelemede periferde ve daha çok sağ lobda hipervaskülarite tespit edildi. Radyoiyot-123 tutulumu 24. saatte %27 olarak bulundu. Bu bulgularla TAE sonrası nüksgraves tanısı kondu. Hasta ve yakınlarının onayı alınarak hastaya 12 mCi radyoaktif I-131 ile hipertiroidi tedavisi uygulandı. Radyoaktif iyot uygulaması sonrası 3.ayda tiroid fonksiyonları normale, 6. ayda hipotiroidik değerlere döndü. Replasman dozunda L-tiroxin tedavisi başlandı. Takip sırasında oftalmopati gelişimi olmadı.

Pirimer hastalığı olan metastatikkarsinom yönünden kemoterapi sonrası stabil seyreden hasta takibin 4. yılında mukormikozis nedeniyle eksitus oldu.

Tartışma

Literatürde TEA ilk kez Galkinve arkadaşları tarafından uygulanarak bildirilmiştir(9). Literatürde TAE’nunGraves hastalarında uygulanması ile ilgili kısıtlı sayıda bildiri bulunmaktadır.Xiao ve arkadaşları ilaç yan etkisi, nüks, ilaca cevapsızlık yada klasik tedavileri kabul etmeyen seçilmiş 22 Graves hastasında, 2 süperiortiroid artere ve çok büyük guatrı (4-6 kat) olan 5 hastada ise ek olarak tek taraflı inferiortiroid artere embolizasyon uygulamışlar, işlemden sonra tüm hastaların tiroid volümlerinde %30-50 azalma ve 16 hastada ötiroidizm sağlamışlardır. Uzun dönem takipte 14 hastanın ötiroidik kaldığını, 2 hastada nükshipertiroidizm geliştiğini ve hiçbir hastada kalıcı komplikasyon gelişmediğini bildirmişlerdir. Graves’li hastalarda antitirod ilaç yan etkisi, ilaç etkisizliği yada nüks görülmesi,reprodüktif çağda olup ilaçla kontrol edilemeyen, RAI tedavisini veya cerrahiyi kabul etmeyen kadınlar ve amiodarona bağlı refraktertirotoksikoz vakalarında güvenli bir tedavi yöntemi olarak önermişlerdir(7). Benzer veriler 37 Graves hastasından oluşan embolizasyon serisi ile Zhao ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir(10). Yakın zamanda 15 graves hastalık bir TAE serisi Polonya’dan bildirilmiş olup, işlem sonrası hastaların %75’inde ötiroidizm sağlanmasına rağmen bir yıllık takipte bu hastaların yarısından fazlasında nüks gözlemişlerdir (11). Bizim vakamızda da bahsedilen bildirilere benzer olarak, işlem sonrası antitiroidmedikasyon almaksızın ötiroidi sağlanmış ve tiroid hacminde işlem öncesine göre %38,5 oranında bir azalma gösterilmiş olmasına rağmen 11 ay sonrasında nüks gözlemlenmiştir. Bildirilerde nüks sebebi tam olarak belirtilmemesine rağmen embolizasyon uygulanmayan inferiortiroid arter yada arterlerinden revaskülarizasyon veya trakeal-özafageal arter anastomozlarının sonucu olduğunu düşünmekteyiz.Nüks döneminde yapılan renkli dopler ultrasonografide sağ lobda daha belirgin hipervaskülarite saptanması düşüncemizi desteklemektedir. Belki bu düşüncemizi nüks döneminde yapılacak anjiografik incelemeile tiroidvaskülarizasyonunun değerlendirilmesi kesinleştirebilirdi. Ancak sonrasında I-131 RAI ile hipertiroidi tedavi şansımız olmayacaktı. Bu nedenle böyle bir değerlendirme yapmadık. Xiao ve diğer araştırıcılar işlem sırasında tiroidin kanlanmasını büyük oranda sağlayan her iki süperiortiroid artere ve 4-6 kat büyük guatrı olanlara ek olarak tek taraflı inferiortiroid artere embolizasyon uygulayıp, paratiroid beslenmesini bozmamak ve kalıcı hipoparatiroidiye sebep olmamak için en az bir inferiortiroid arteri embolizasyonsuz bırakmışlardır.Biz de benzer düşünceyle hastamızın sağ inferiortiroid arterine embolizasyon uygulamadık. Nüks açısından önemli olan bir diğer konu da embolizasyon için kullanılan materyalin kalıcılığı ve etkinliğidir.Çalışmalarda histoakril ve lipiodol karışımı (11) ve polivinil alkol içeren granüller (7,10) kullanılmış olup, biz de etkinliğini uzun süre koruyabilen ve endovasküler hasarın nadir olarak bildirildiği platinyumkoil (elektrolizle ayrılabilen sarmal tel) ile embolizasyonu gerçekleştirdik (12).Embolizasyon sonrası bir yıla yakın süre hastalığın medikasyonsuz kontrol altında seyretmesi, tiroid volümünde literatürle uyumlu azalma sağlanması ve ciddi yan etki gözlemlenmemesi işlemin başarılı olduğunu gösteren kanıtlardır.
LiteratürdeGraves hastalarına uygulanan TEA ile ilgili bildirilen tek ciddi komplikasyon sol retinal arter superiotemporal dalda işlem sırasında gelişen oklüzyon olmuştur (13). Yine bir vakada Gravesoftalmopatisinin ağırlaştığı bildirilmiştir(14). Bunların dışında literatür serilerinde minör komplikasyonlar olarak işlem sonrası ateş (%22), boğaz ağrısı (%30), geçici ses kısıklığı (%10), taşikardi (%6), diş ağrısı (%5), periyodik paralizi (%2), geçici hipokalsemi (%1) ve geçici hipotiroidizm (%1) olarak bildirilmiş (10) , hiçbir hastada kalıcı hipotiroidizm yada kalıcı hipoparatiroidi gözlemlenmemiştir. Olgumuzda lokal ağrı ve iki gün süren subfebril ateş dışında ek hiçbir komplikasyon yaşanmamış olup, ileri dönem nüks dışında istenmeyen durum oluşmamıştır. Ancak bu durumun iyot maruziyeti nedeniyle başlangıçta uygulayamadığımız I-131 RAI ile hipertiroidi tedavisi yönünden bize zaman kazandırmış bu nedenle ikincil olarak ta faydası olmuştur.

Olgumuz işlem sırasında ötiroid olmasına karşın, TAE öncesi ötiroidizmin gerekmemesi işlemin bir başka avantajıdır.Xiao ve arkadaşlarının serisinde 22 Graves hastasının sekizi işlem öncesi hipertiroid durumdaydı ve hepsinde işlem sonrası ötiroidizm sağlandı(7). Tüm serilerde işlem sonrası 1-2 hafta süren plazma serbest T3 ve T4 düzeylerinde minimal yükselme ve serum tirotropin (TSH) düzeylerinde geçici düşüş gözlemlenmiş olup (7,11), olgumuzda da benzer durum yaşanmıştır (tablo). Zhao bu durumu embolizasyon sonrası gelişen homeostaz bozukluğuna bağlı hipoksi sonucu oluşan tirositapoptosisine bağlamışlardır (15). Uygun şekildeapoptotiktirositlerden serbestleşen tiroid hormon yarı ömrüne uyan bir-iki haftalık periyodun sonunda hormon plazma düzeyleri normale dönmüştür.

Graves hastalığı tedavisine alternatif yöntem olmakla birlikte literatürde TAE’nun büyük hiperfonksiyonemultinodüler ve planjuan guatrlarda, preoperatif olarak tiroid kanlanmasının azaltılması ve ötiroidizmin sağlanması amaçlı uygulandığı ve işlem sonrası operasyon süresi ile perioperatif komplikasyonların azaldığı vurgulanmıştır (16-19). Yine TAE ‘nundiferansiye ve anaplastiktiroidkarsinomu olan hastalarda preoperatif uygulanmasının cerrahi başarıyı arttırdığı ve riski azalttığı, ayrıca inoperabl kabul edilen vakalarda ağrı palyasyonu sağladığı ve trakeal-özafageal kompresyonu azalttığı bildirilmiştir (20).

İşlemin en önemli dezavantajı maliyetinin yüksek olmasıdır. İşlemin maliyetinin 2,5 yıl süreli antitiroid ilaç medikasyonu veya4 kez yapılan I-131 RAI ile hipertiroidi tedavisi maliyetine eşdeğer olduğu belirtilmiştir (7).

Sonuç olarak klasik tedavi yaklaşımlarının uygun olmadığı Graves hastalarında TAE güvenli bir alternatif olabilir. İşlem süresinin 1 saatten az olması, ciddi komplikasyon riskinin son derece düşük olması, kalıcı hipotiroidi ve hipoparatiroidi riskinin olmaması, kısa sürede medikasyonsuzötiroidi ve tiroid hacminde anlamlı küçülme sağlaması bu hasta grubunda TAE’nun önemli avantajları iken, nükslerin görülebilmesi ve maliyeti dezavantaj oluşturmaktadır.

Kaynaklar

  1. Franklyn, JA. Themanagement of hyperthyroidism. New Engl J Med.1994;330:1731-1738.
  2. Torring O, Tallstedt L, Wallin G, Lundell G, Lunggren J-G, Taube A, Saaf M, Hamberger B, ThyroidStudyGroup. Graveshyperthyroidism: treatmentwithantithyroiddrugs, surgery, orradioiodine A prospective, randomizedstudy. J ClinEndocrinolMetab.1996;81:2986-2993,
  3. Solomon B, Glinoer D, LaGasse R, Wartofsky L.Currenttrends in themanagement of Graves’ disease. J ClinEndocrinolMetab.1990;70:1518-1524.
  4. Glinoer D, Verelst J. Use of 131-Iodine forthetreatment of hyperthyroidism in adults. Annales d Endocrinologie.1996;57:177-185.
  5. Palit TK, Miller CC, Miltenburg DM. Theefficacy of thyroidectomyforGraves’ disease: A meta-analysis. J SurgRes.2000;90:161-165.
  6. Pedro T, Martínez-Hervás S, Lorente R, Catalá M, Ortega J, Real JT, Carmena R. Difficulttreatment of amiodarone-inducedthyrotoxicosis: a casereport. An MedInterna. 2007;24(11):543-546
  7. Xiao H, Zhuang W, Wang S, Yu B, Chen G, Zhou M, Wong NCW. ArterialEmbolization: A NovelApproachtoThyroidAblativeTherapyforGraves’ Disease. J ClinEndocrinolMetab. 2002; 87: 3583-3589.
  8. Seldinger SI.Catheterreplacement of needle in percutaneousarteriography: newtechnique. ActaRadiol.1953;39:368–372.
  9. Galkin EV, Grakov BS, Protopopov AV. First clinicalexperience of radio-endovascularfunctionalthyroidectomy in thetreatment of diffusetoxicgoiter.VestnRentgenolRadiol. 1994;3:29-35
  10. Zhao W, Gao BL, Tian M, Yi GF, Yang HY, Shen LJ, Li H, Shen J. Graves' diseasetreatedwiththyroidarterialembolization.ClinInvestMed. 2009; 1,32(2):158-165
  11. Brzozowski K, Piasecki P, Zięcina P, Frankowska E, Jaroszuk A, Kamiński G, Bogusławska-WaleckaR.Partialthyroidarterialembolizationforthetreatment of hyperthyroidism. Eur J Radiol. 2012;81(6):1192-1196
  12. Kalish J. Selectiveuse of endovasculartechniques in themanagement of vasculartrauma. Semin VascSurg. 2010;23(4):243-248.
  13. Wen F, Chen X, Liao R. Branchretinalarteryocclusionafterthyroidarteryinterventionalembolization. Am J Ophthalmol. 2000;129(5):690-691.
  14. Hiraiwa T, Imagawa A, Yamamoto K, Arimoto H, Arishima T, Ito M, Nakamura Y, Matsuzuka F, Miyauchi A, Sugasawa J, Ikeda T, Narumi Y, Hanafusa T.Exacerbation of thyroidassociatedophthalmopathyafterarterialembolizationtherapy in a patientwithGraves' disease. Endocrine. 2009;35(3):302-305.
  15. Zhao W, Gao BL, Yi GF, Jin CZ, Yang HY, Shen LJ, Tian M, Yu YZ, Li H, Song DP. Apoptoticstudy in Gravesdiseasetreatedwiththyroidarterialembolization. Endocr J. 2009;56(2):201-211
  16. Ramos HE, Braga-Basaria M, Haquin C, Mesa CO, NoronhaLd, Sandrini R, CarvalhoGde A, Graf H. Preoperativeembolization of thyroidarteries in a patientwithlargemultinodulargoiterandpapillarycarcinoma.Thyroid. 2004 ;14(11):967-970
  17. Tartaglia F, Salvatori FM, Pichelli D, Sgueglia M, Blasi S, CustureriF.Preoperativeembolization of thyroidarteries in a patientwith a largecervicomediastinalhyperfunctioninggoiter. Thyroid. 2007 ;17(8):787-792
  18. Tartaglia F, Salvatori FM, Russo G, Blasi S, Sgueglia M, Tromba L, BerniA.Selectiveembolization of thyroidarteriesforpreresectionorpalliativetreatment of largecervicomediastinalgoiters. SurgInnov. 2011;18(1):70-78
  19. Dedecjus M, Tazbir J, Kaurzel Z, Strózyk G, Zygmunt A, Lewiński A, Brzeziński J. Evaluation of selectiveembolization of thyroidarteries (SETA) as a preresectivetreatment in selectedcases of toxicgoitre. ThyroidRes. 2009; 31,2(1):7
  20. Dedecjus M, Tazbir J, Kaurzel Z, Lewinski A, Strozyk G, Brzezinski J. Selectiveembolization of thyroidarteries as a preresectiveandpalliativetreatment of thyroidcancer. EndocrRelatCancer. 2007;14(3):847-852